Avanços na Terapia de Silenciamento Gênico via iRNA para a Doença de Huntington, uma Revisão Integrativa da Literatura

Abstract

O uso de RNA de interferência (iRNA) na Doença de Huntington mostra-se uma estratégia terapêutica promissora, evidenciada pelo crescente número de pesquisas voltadas ao tema. Este estudo teve como objetivo reunir os avanços recentes nessa área, destacando as modalidades de siRNA, shRNA e miRNA, suas características principais e seus potenciais efeitos sobre a redução da proteína mutante e a melhora dos sinais clínicos. Os achados indicam que, embora o shRNA apresente maior eficiência e efeitos prolongados, limitações como toxicidade e escassez de estudos ainda restringem sua aplicabilidade. Já siRNA e miRNA oferecem maior segurança e perspectivas neuroprotetoras, mas enfrentam desafios relacionados à seletividade alélica, duração dos efeitos e entrega ao sistema nervoso central. Portanto, conclui-se que novas pesquisas, especialmente ensaios clínicos robustos, são necessárias para consolidar a efetividade dessa terapia gênica e viabilizar sua aplicação prática no tratamento da Doença de Huntington.

References

1. ASSOCIAÇÃO BRASIL HUNTINGTON. Dia Nacional da Doença de Huntington é oficialmente instituído. São Paulo, 2023. Disponível em: https://abh.org.br/dia-nacional-da-doenca-de-huntington-e-oficialmente-instituido/. Acesso em: 15 ago. 2025.
2. BAILUS, B. et al. Modulating FKBP5/FKBP51 and autophagy lowers HTT (huntingtin) levels. Autophagy, Califórnia, v. 17, 4119-4140, mar 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1904489 Acesso em: 15 ago. 2025.
3. DRISCOLL, R. et al. Silencing mutant huntingtin by chemically modified siRNAs in mouse brain and human cell models. Nucleic Acids Research, Oxford, v. 52, n. 5, p. 1997-2012, mar. 2024. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s41598-024-52667-3. Acesso em: 15 ago. 2025.
4. FIHURKA, O. et al. Dual-function hybrid nanoparticles with gene silencing and anti-inflammatory effects. Nanomedicine (Lond.), Londres, v. 17, n. 9, p. 577-590, abr. 2022. Disponível em: https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/nnm-2021-0458. Acesso em: 15 ago. 2025.
5. GOLDMAN, J. et al. Segurança e eficácia da terapia gênica estudada em minipigs com doença de Huntington. In: CONGRESSO INTERNACIONAL DE DOENÇA DE PARKINSON E DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO, 2023. Disponível em: https://pt.movementdisorders.org/MDS/News/Newsroom/News-Releases/2023-Congress/hd-gene-therapy-minipigs. Acesso em: 15 ago. 2025.
6. GOMES, F. Doença de Huntington: uma revisão dos aspectos etiofisiopatológicos, diagnóstico e tratamento. 2024. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Biomedicina) - Faculdade de Ciências da Educação e Saúde, Centro Universitário de Brasília, Brasília, 2024.
7. KOTOWSKA-ZIMMER, A et al. A CAG repeat-targeting artificial miRNA lowers the mutant huntingtin level in the YAC128 model of Huntington’s disease. Molecular Therapy: Nucleic Acids, Polônia, Vol. 28, p. 702-715, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.04.031. Acesso em: 15 ago. 2025.
8. MATHEWS, E. et al. Suppression of Huntington's Disease Somatic Instability by Transcriptional Repression and Direct CAG Repeat Binding. bioRxiv, [S. l.], preprint, 4 nov. 2024. Disponível em: https://doi.org/10.1101/2024.11.04.619693. Acesso em: 26 ago. 2025.
9. NORDIN, M. et al. Huntington disease: expanding phenotype and implications for genetic counseling. Genetics in Medicine, [S. l.], v. 23, n. 12, p. 2130–2138, 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s41436-020-0893-3. Acesso em: 14 ago. 2025.
10. OLIVEIRA, V. et al. Diagnóstico e tratamento da Doença de Huntington: uma revisão de literatura. Brazilian Journal of Health and Human Services, v. 6, n. 9, p. 3162–3171, 2024. Disponível em: https://doi.org/10.36557/2674-8169.2024v6n9p3162-3171 . Acesso em: 14 ago. 2025.
11. O’REILLY, D. et al. Di-valent siRNA-mediated silencing of MSH3 blocks somatic repeat expansion in mouse models of Huntington’s disease. Molecular Therapy, v. 31, n. 6, p. 1661–1674, jun. 2023. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.05.006. Acesso em: 26 ago. 2025.
12. PARASRAMPURIA, M. et al. Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington's Disease. New England Journal of Medicine, [s.l.], v. 390, n. 9, p. 859-870, fev. 2024. Disponível em: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2303103. Acesso em: 21 ago. 2025.
13. PENG, Shaohong; et al. RNAi-based therapeutic strategies for Huntington’s disease. Molecular Therapy: Nucleic Acids, [S.l.], v. 24, p. 559-573, jun. 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1073/pnas.2022940118. Acesso em: 21 ago. 2025.
14. RODRIGUES, J. et al. Terapia de Silenciamento Gênico na Doença de Huntington: Revisão Integrativa de Literatura. Recima21, v. 3, p. 1 - 11, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.47820/recima21.v3i1.1052. Acessado em: 15 ago. 2025.
15. SILVA, J. et al. Second-generation shRNA libraries covering the mouse and human genome. Nature Methods, v. 2, n. 9, p. 703–707, 2005. https://doi.org/10.1038/ng1650. Acessado em: 17 ago. 2025.
16. STEGMEIER, F. et al. A lentiviral microRNA-based system for RNA interference in mammalian cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, v. 102, n. 37, p. 13212–13217, 2005. https://doi.org/10.1073/pnas.0506306102. Acessado em: 15 ago. 2025.
17. THOMSON, B. et al. Preclinical efficacy and safety of AAV5-miHTT gene therapy in a Huntington’s disease mouse model. Brain Communications, [s.l.], v. 4, n. 2, p. fcac066, abr. 2022. Disponível em: https://doi.org/10.1093/braincomms/fcac066. Acesso em: 21 ago. 2025.
18. WANG, W. et al. Combinatorial optimization of artificial pri-miRNAs for therapeutic gene silencing in Huntington’s disease. Molecular Therapy: Nucleic Acids, [s.l.], v. 26, p. 824-842, mar. 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.09.006. Acesso em: 21 ago. 2025.
19. ZHANG, L. et al. Therapeutic reversal of Huntington’s disease by in vivo self-assembled siRNAs. Brain, Oxford, v. 144, p. 3421–3435, 2021. Disponível em: https://doi.org/10.1093/brain/awab354. Acesso em: 26 ago. 2025.